El receptor NKG2D, nueva diana terapéutica para combatir el rechazo de órganos trasplantados

La revista científica «American Journal of Transplantation» ha publicado recientemente un estudio realizado por miembros de la Red de Investigación Renal (REDinREN) perteneciente al Instituto de Salud Carlos III del Ministerio de Ciencia e Innovación, donde se reúnen todos los avances sobre el potencial que el receptor NKG2D tiene como nuevo marcador para predecir el rechazo de órganos trasplantados.

El NKG2D es un receptor presente en células Natural Killer (NK) y linfocitos T CD8+. A este receptor se le pueden unir diferentes ligandos o moléculas (MICA, MICB y ULBPs 1-5) que normalmente están presentes a muy bajos niveles en muchos tejidos humanos y aumentan notablemente su presencia en situaciones patológicas como infecciones, tumores, inflamación, etc.

Hasta la fecha, el papel de la interacción entre NKG2D y sus ligandos había sido ampliamente estudiado en tumores, pero publicaciones recientes han mostrado la importancia de esta interacción en el trasplante de órganos. Un mayor conocimiento de la presencia de estas moléculas durante las situaciones de rechazo y de las consecuencias que puedan tener la interacción de NKG2D con sus ligandos, permitirá identificar nuevas dianas moleculares y desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para evitar o reducir la incidencia de rechazo agudo y crónico, alcanzando una mejor aceptación del órgano trasplantado y una completa tolerancia.

Un aumento de la presencia de la molécula MICA ha sido detectado en individuos trasplantados renales en diferentes situaciones adversas como rechazo agudo, nefropatía crónica del injerto (CAN) y necrosis tubular aguda (NTA). Debido a que esta molécula no se presenta de forma habitual en individuos sanos y aumenta su presencia en situaciones de rechazo, la propia molécula actúa como una nueva “señal” para la unión de linfocitos T citotóxicos y células NK que contribuirán a la destrucción del órgano trasplantado.

El receptor NKG2D ha sido detectado en biopsias y orina durante episodios de rechazo agudo y crónico de individuos trasplantados renales, pudiendo servir por ello como nuevo marcador para el diagnostico del rechazo. Un estudio publicado en la revista Transplantation y realizado por la Unidad de Histocompatibilidad del Hospital Universitario Central de Asturias, ha demostrado que la presencia de MICA soluble en sueros de pacientes trasplantados de corazón durante el primer año post-trasplante predice una mejor aceptación del órgano. Esta forma soluble de la molécula MICA, ya detectada en pacientes con cáncer, se une al receptor NKG2D induciendo su endocitosis y degradación, y disminuyendo así la respuesta citotóxica frente al órgano trasplantado.

El tiempo que pasa un órgano durante el trasplante sin riego sanguíneo y, por tanto, sin oxígeno (isquemia), hace que cuando se restablece el riego sanguíneo (reperfusión), se desencadenen una serie de mecanismos moleculares que pueden llevar a la muerte de las células del órgano. Es el llamado síndrome de isquemia-reperfusión, que después del rechazo inmunológico constituye la causa más importante relacionada con la pérdida de órgano trasplantado.

La presencia de los ligandos de NKG2D como consecuencia del daño isquémico ha sido determinada en ratones contribuyendo al desarrollo de rechazo agudo. Por lo tanto es posible que la mayor presencia de MICA y MICB en órganos trasplantados pueda ser una consecuencia de la isquemia -reperfusión. En este sentido, los ligandos de NKG2D podrían interaccionar con las células NK activadas, aumentando la costimulación de células T y/o la capacidad citotóxica de los linfocitos T citotóxicos (CTL), funcionando como un puente entre la inmunidad innata y adaptativa durante el daño mediado por la isquemia y reperfusión en el trasplante. Esto tendría repercusiones terapéuticas, ya que la inhibición tanto del receptor NKG2D como de las moléculas o ligandos con los interacciona, podría permitir una mayo supervivencia de los órganos transplantados.

Según el Dr Carlos López Larrea, investigador de la Red de Investigación Renal (REDinREN) perteneciente al Instituto de Salud Carlos III del Ministerio de Ciencia e Innovación: “El conocimiento de la interacción entre NKG2D y sus ligandos en el trasplante de órganos sólidos, nos va a permitir identificar nuevas dianas moleculares y desarrollar nuevas estrategias terapéuticas con el objeto de alcanzar una mejor aceptación del órgano trasplantado y/o una completa tolerancia. Los estudios realizados en modelos animales parecen indicar que NKG2D participa directamente en el curso del trasplante, y que esta molécula puede convertirse en una nueva diana terapéutica. Es necesario verificar estos estudios previos en ensayos clínicos en pacientes transplantados”.